南化舊稱「南庄」，昔為崇山峻嶺之地，在菜寮溪上源溪谷中，內烏山西側斜面。漢人於雍正、乾隆年間入墾，漸聚成庄，清政府劃設為「內新化南里」之境。小崙村(已改制為小崙里)鳳山寺、北平村(已改制為北平里)媽祖宮，皆建於乾隆中葉(西元1766年前後)。嘉慶至同治年間(西元1796至1874年)，內新化南里內已有「南庄街」地名。
本區原屬於鳳山縣阿猴廳，清國因清日甲午戰爭戰敗，簽定馬關條約，將臺澎割讓給日本，而日本將本區規劃於臺南府楠仔仙溪噍吧哖支廳「南庄」，大正九年(西元1920年)日本又廢除廳署，改設為州郡庄，再將南庄改制為南化庄，1945年第二次世界大戰後，將南化庄又改為臺南縣南化鄉。2010年臺南縣市合併升格為直轄市，改制為臺南市南化區。
